por Renzo Alvarez
·El estudio contra el cáncer de páncreas abre el camino hacia futuros ensayos clínicos en humanos, aunque aún enfrenta retos regulatorios y de financiación.
El cáncer de páncreas es uno de los tumores con peor pronóstico. Según datos de la Organización Mundial de la Salud (OMS), es la séptima causa más común de mortalidad por cáncer en el mundo y solo uno de cada diez pacientes sobrevive cinco años después del diagnóstico. El tipo más frecuente y agresivo de esta neoplasia es el adenocarcinoma ductal, que además suele detectarse en fases avanzadas, lo que reduce las opciones de tratamiento.
En este contexto, un equipo del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), liderado por el científico español Mariano Barbacid, logró eliminar por completo tumores de páncreas en ratones mediante una "triple combinación terapéutica". La investigación fue financiada por la Fundación Cris Contra el Cáncer, que destinaron 3,6 millones de euros en los últimos seis años a este proyecto. Los resultados fueron publicados en la revista científica Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS).
¿En qué consiste esta terapia?
La terapia combina tres fármacos dirigidos a mecanismos clave del crecimiento tumoral: uno contra el oncogén KRAS, considerado el motor principal del cáncer de páncreas, y otros dos contra las proteínas EGFR y STAT3, implicadas en favorecer el desarrollo y la resistencia del tumor. Atacar estos tres blancos de forma simultánea permitió bloquear los mecanismos de resistencia observados en tratamientos previos.
El estudio se realizó en distintos modelos de ratón, incluidos modelos PDX, que se obtienen tras implantar tumores humanos en animales. En estos ensayos, los tumores desaparecieron por completo y, tras más de 200 días sin tratamiento, los ratones seguían libres de la enfermedad y sin signos de toxicidad. En algunos casos, los animales se mantuvieron hasta 300 días sin tumor.
"Por primera vez hemos conseguido una respuesta completa, duradera y con baja toxicidad frente al cáncer de páncreas en modelos experimentales. Estos resultados indican que una estrategia racional de terapias combinadas puede cambiar el rumbo de este tumor", señaló Barbacid durante la presentación del estudio.
Así se realizaron los ensayos en ratones
En uno de los experimentos, los ratones se dividieron en tres grupos: uno sin tratamiento, otro que recibió únicamente el inhibidor de KRAS RMC-6236, y un tercero tratado con la triple terapia. A los 20 días, los ratones sin tratamiento habían fallecido; los que recibieron solo el inhibidor mantenían la enfermedad estable; y los tratados con la triple terapia mostraron un retroceso total o parcial del tumor. A los 80 días, únicamente seguían vivos los animales tratados con la triple terapia, y ninguno murió durante los 250 días posteriores.
El desarrollo de esta estrategia terapéutica fue progresivo. En 2019, el equipo del CNIO logró suprimir tumores en ratones eliminando, aunque con limitaciones, las proteínas EGFR y RAF1, que impulsan el crecimiento descontrolado de las células cancerosas. Posteriormente, tras seis años de investigación, identificaron la proteína STAT3, un objetivo clave implicado en procesos como la proliferación y la supervivencia celular.
Para la triple terapia actual se emplearon daraxonrasib, un inhibidor del oncogén KRAS, desarrollado por la empresa estadounidense Revolution Medicines; afatinib, aprobado para determinados tipos de cáncer de pulmón; y el degradador de proteínas SD36. Sin embargo, algunos de estos compuestos aún no han sido aprobados para su uso en cáncer de páncreas.
¿Qué viene después de los resultados del estudio contra el cáncer de páncreas?
Sobre los próximos pasos de este estudio contra el cáncer de páncreas, Mariano Barbacid explicó que la hoja de ruta incluye "ampliar la terapia a otros tipos de mutaciones, estudiar con más detalle los tumores metastásicos y analizar el microambiente tumoral para potenciar el tratamiento y evaluar su combinación con inmunoterapia". También se plantea estudiar la exposición a factores de riesgo como obesidad, pancreatitis, nicotina y alcohol.
Según el investigador, la idea es abrir el camino para poner en marcha un ensayo clínico en humanos, un proceso que podría tardar unos tres años. "Hacen falta 30 millones de euros para empezar y determinar si en fase 1 merece la pena seguir", afirmó.
Además de la financiación, dijo que los procesos regulatorios también condicionan los plazos. El inhibidor de KRAS podría estar aprobado en algunas indicaciones en 2026 o 2027, mientras que los degradadores de STAT3 aún no han sido aprobados, aunque ya se están probando en otros tipos de cáncer. El principal obstáculo, según Barbacid, es el uso de afatinib en tumores con mutaciones en KRAS, ya que no está aprobado para ese contexto.
Durante la presentación de los resultados, Barbacid hizo un llamado a cirujanos y patólogos para que envíen muestras de tumores de páncreas al CNIO con fines de investigación.
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