¿Por qué el cáncer de páncreas es todavía uno de los de peor pronóstico?

En 1882 el médico alemán Friederich Trendelemburg conseguía llevar a cabo con éxito la primera extirpación de un tumor de páncreas. Pero no fue hasta 1940 cuando el estadounidense Allen Whipple consiguió realizar por primera vez una pancreatoduodenectomía en una única etapa. Se trata de una cirugía muy compleja que consiste en extirpar, junto con el tumor, la porción de estómago, intestino y otros órganos cercanos invadidos por las células tumorales, reconectando el sistema digestivo. Esta cirugía se conoce también como procedimiento de Whipple, en su honor, y ha supuesto un hito en el tratamiento del cáncer de páncreas.

En la actualidad, la extirpación del tumor sigue siendo el tratamiento de referencia y el más eficaz, siempre y cuando el tumor no esté en una fase muy avanzada y la cirugía no suponga un riesgo.

El problema es que solo un 20 % de los tumores son diagnosticados en estadios (etapas) tempranos. Si el tumor ya no se puede extirpar (en los estadios más avanzados), se puede llevar a cabo una cirugía paliativa para aliviar los síntomas o evitar complicaciones como la obstrucción del intestino. Pero en este caso hay que recurrir a otras alternativas terapéuticas, como la quimioterapia o la radioterapia, para intentar reducir el tamaño y el avance del tumor. La quimioterapia y la radioterapia se pueden utilizar también antes y después de la cirugía en tumores que se pueden extirpar.

El principal problema en el cáncer de páncreas es que la eficacia de estos tratamientos es muy limitada y la tasa supervivencia a 5 años no supera el 10 %. Por tanto, el cáncer de páncreas sigue siendo uno de los más letales en la actualidad que afecta principalmente a los países desarrollados. En Europa y EE.UU. supone la tercera causa de muerte por cáncer y a nivel mundial ocupa el séptimo puesto.

Se necesitan urgentemente nuevas terapias que permitan convertir este tumor tan agresivo en un tumor “farmacológicamente accesible”. La buena noticia es que dichas terapias podrían llegar en los próximos años gracias a las numerosas investigaciones que se están llevando a cabo en la actualidad.

El páncreas y el adenocarcinoma ductal pancreático

El páncreas está compuesto por dos tipos de células. Las células endocrinas, que segregan hormonas al torrente sanguíneo como la insulina o el glucagón, esenciales para el metabolismo de los hidratos de carbono (azúcares).

Y las células exocrinas, que segregan enzimas digestivas, que ayudan a la digestión, y el jugo pancreático que contiene sales, como el bicarbonato, que neutralizan el ácido procedente estómago. Estos compuestos se segregan en el conducto pancreático y de ahí pasan al intestino. Podemos verlo ilustrado en el siguiente vídeo.

Aproximadamente, el 90 % de los tumores de páncreas afectan a las células exocrinas. La gran mayoría se localizan en las células que segregan el jugo pancreático. Esto da lugar a un adenocarcinoma ductal pancreático (ACDP), el tumor más frecuente y agresivo y sobre el que hablaremos aquí.

El carcinoma de células acinares es otro tumor exocrino que afecta a las células que producen las enzimas, o células acinares, pero supone un porcentaje muy pequeño de los tumores pancreáticos exocrinos. Por otro lado, los tumores de células endocrinas suelen tener un mejor pronóstico y son mucho más fáciles de tratar. Un ejemplo es el tumor neuroendrocrino pancreático, que afecta a las células donde se producen las hormonas.

Hay determinados factores que confieren riesgo a padecer cáncer de páncreas, como fumar, la obesidad, la diabetes, pancreatitis crónica, predisposición genética, antecedentes familiares de cáncer de páncreas o consumo elevado de alcohol.

Además, el riesgo de padecer ACPD aumenta con la edad y es mayor en hombres que en mujeres.

Dificultades para tratar este tipo de cáncer

Hay tres principales motivos por los que el ACDP es un cáncer tan agresivo. El primero es su dificultad para diagnosticarlo en fases tempranas. El segundo, el rápido avance del tumor y metástasis. El tercero, la resistencia a la quimioterapia.

Es habitual que este cáncer se detecte en fases avanzadas debido a la falta de síntomas o la aparición de síntomas poco específicos al inicio de la enfermedad que pueden confundirse con otras patologías. Los síntomas habituales son náuseas, cambios en los hábitos intestinales, dolor abdominal o de espalda, pérdida de peso sin explicación aparente, ictericia.

Cuando se encuentra en una fase muy avanzada y el tumor no es extirpable, la quimioterapia pasa a ser la alternativa terapéutica. Pero el ACDP ha desarrollado complejos mecanismos moleculares que le permiten adquirir resistencia a los fármacos quimioterapéuticos y evadir el sistema inmunitario, el cual tiene un papel muy relevante en el reconocimiento de células tumorales y en su eliminación.

Aunque el proceso tumoral se inicia por mutaciones en un pequeño grupo de genes, las células tumorales sufren también una serie de cambios epigenéticos y la activación de diversas rutas de señalización celular que hacen que puedan proliferar, adquirir resistencia a fármacos y mantener un ambiente inmunosupresor.

Además, también desarrollan un tejido que rodea y sostiene a las células (estroma) muy denso, que dificulta la llegada de los fármacos al tumor, y favorecen la diseminación a los tejidos, órganos y ganglios linfáticos cercanos (metástasis temprana).

Por estos motivos, aunque los tratamientos convencionales son capaces de producir un incremento modesto en la supervivencia de los pacientes, no consigue una supervivencia a largo plazo y mucho menos la curación completa.

¿Qué hay de nuevo para este viejo enemigo?

Hay nuevas terapias dirigidas a interferir con mecanismos moleculares propios del tumor. Estas ya se están empleando en pacientes y podemos encontrar varias diferentes.

Un ejemplo de estas terapias es un tratamiento que inhibe las proteínas implicadas en la reparación del ADN. Estas proteínas reparan “roturas” del ADN y, cuando esas roturas no son reparadas porque las proteínas están inhibidas, las células tumorales se mueren.

Otro ejemplo son los inhibidores de puntos de control. Las células tumorales expresan una proteína en su superficie que actúa como “freno” de los linfocitos T cuando estos intentan atacarlas. De esta manera las células tumorales consiguen evadir al sistema inmunitario.

Para inhibir esas proteínas protectoras que actúan como “puntos de control”, se emplean anticuerpos que se unen a ellas e impiden que las células tumorales puedan unirse.

De esta forma los linfocitos T pueden activarse y desarrollar una respuesta inmunitaria contra el tumor (anticuerpos y linfocitos T citotóxicos). Este tipo de terapias dirigidas a activar el sistema inmunitario para eliminar las células tumorales se denomina inmunoterapia.

Estos fármacos solo benefician a un porcentaje muy reducido de pacientes y en muchos casos el beneficio es todavía muy limitado. Pero existen numerosas investigaciones para desarrollar otras aproximaciones terapéuticas que buscan “desarmar” a las células tumorales atacando otros mecanismos moleculares que las hacen tan resistentes.

Estas estrategias terapéuticas están dirigidas a inhibir rutas de activación implicadas en resistencia y proliferación; interferir en el metabolismo; modificar el microambiente tumoral; e inmunoterapia (vacunas, células CART, etc.).

Todos estos avances en terapia, junto el futuro desarrollo de métodos que permitan un diagnóstico más temprano del tumor, podrían incluir al cáncer de páncreas en la lista de los tumores curables en los próximos años.

Rosana Simón Vázquez, Doctora en Bioquímica y Biología Molecular. Investigadora en Nanomedicina e Inmunología, Universidade de Vigo

Este artículo fue publicado originalmente en The Conversation. Lea el original.